Datorn förutsäger hur vi reagerar på läkemedel
En nyutkommen avhandling från Uppsala universitet beskriver hur datorbaserade in silico-metoder kan användas för att förutsäga interaktioner mellan läkemedelsmolekyler och farmakologiskt viktiga transportproteiner.
I oktober försvarade Gustav Ahlin vid institutionen för farmaci på Uppsala universitet sin avhandling.
– Min avhandling har fokuserat på att identifiera transportproteiner som är viktiga för läkemedels upptag, distribution, metabolism och exkretion i humana vävnader, berättar Gustav Ahlin.
– Efter inledande undersökningar fokuserade jag forskningen på två proteiner som var högt uttryckta i levern och som interagerade med läkemedel, Organic Cation Transporter 1, OCT1, och Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1, OATP1B1. Dessa studerades för en stor mängd läkemedel med avseende på inhibition av transportproteinet.
Först studerade Gustav Ahlin hur mycket av olika transportörgener som uttrycks i tarm, lever och njure. Han undersökte även uttrycket på både gen- och proteinnivå i ett antal cellinjer som brukar användas för att studera läkemedelstransport.
Efter att ha analyserat denna information ville Ahlin testa olika läkemedels förmåga att inhibera eller minska aktiviteten hos hans utvalda transportörer OCT1 och OATP1B1. Om ett läkemedel har en inhiberande effekt på ett transportprotein, kan detta hämma upptaget av ett annat läkemedel, vars koncentration då blir för låg inne i cellen och för hög utanför. Detta kan i sin tur leda till både minskad effekt och toxicitet.
Flera hundra läkemedel och läkemedelsliknande molekyler testades och bland annat antidepressiva medel och statiner visade sig effektivt kunna blockera transportörerna. Utifrån inhibitionsdata sökte han konstruera en prediktiv, förutsägande, modell för hur effektivt olika läkemedel inhiberar de två transportörerna.
– Jag utvecklade multivariata modeller för inhibitionen genom att beskriva läkemedlen i termer av molekylära deskriptorer som till exempel laddning, molekylvikt, lipofilicitet, bindningstyper, vätebindningspotential och flexibilitet.
Inhibitionsmodellerna utvecklades med hjälp av OPLS, en svenskutvecklad teknik för multivariat dataanalys. Modellerna gav korrekta förutsägelser för 80–90 procent av läkemedlen i externa testgrupper (tester på läkemedel som inte använts till att bygga upp modellerna).
– Modellen för OCT1 har redan använts för att hjälpa andra forskare att förutsäga om en substans är inhibitor eller inte. I de flesta fall vill man undvika att ett läkemedel är inhibitor för dessa proteiner, säger Gustav Ahlin.
Idag vet vi att samma läkemedel kan ha högst varierande effekt i olika individer. Gustav Ahlin undersökte därför även, i en av avhandlingens artiklar, hur skillnader i transportörerna mellan olika människor påverkar transportörernas funktion. Han fann bland annat att en viktig levertransportör blockerades mycket kraftigare av läkemedel i vissa individer.
– Genotypning används redan för att förbättra läkemedelsbehandling för andra gener och ligger troligtvis inte speciellt långt borta för transportproteiner.