Hopp om tbc-läkemedel
En multi-resistent form av tuberkulos sprids snabbt i Europa. Läget är kritiskt och nya läkemedel krävs för att pandemin ska stoppas. Nu ska Uppsalaforskare samarbeta med Astrazeneca för att försöka hitta ett botemedel.
För att stoppa den snabba spridningen av de resistenta tuberkulosbakterierna har WHO tagit fram en handlingsplan för att förbättra samarbetet kring forskning och utveckling av diagnostikmetoder, läkemedel och vaccin.
Men tuberkulosforskning är svår och dagens läkemedel är gamla och har otillräcklig effekt. Det enda vaccin som finns, BCG, utvecklades på 1920-talet och skyddar inte mot lungtuberkulos hos vuxna, och det nyaste tuberkulosläkemedlet har 35 år på nacken.
Inom ramen för ett EU-projekt har Uppsala universitet och Astrazeneca, tillsammans med andra forskningsorganisationer i Europa, inlett ett samarbete. Hoppet är att med en ny metod hitta nya sätt att ta död på tuberkulosbakterien.
Genom att utsätta bakterierna för en mängd olika små molekyler, kemiska eller naturligt förekommande, kan forskarna hitta molekyler som har en effekt på bakterien och dödar den. Nästa steg är att identifiera till vilket målprotein i bakterien molekylen binder och har effekt, och hur interaktionen ser ut.
– Tidigare har man först identifierat intressanta målproteiner och sedan tagit fram aktiva molekyler. Problemet har varit att få in molekylerna i bakterien. Med denna metod kommer man runt det eftersom man bara går vidare med de molekyler som har visat effekt på bakterien, berättar Alwyn Jones, en av de forskare vid Uppsala universitet som är med i projektet.
Uppsalaforskarna består av både strukturbiologer och läkemedelskemister. Strukturbiologerna ska bekräfta den enzymatiska aktivitet som uppstår när molekylen binder till målprotein i bakterien, kristallisera proteinet och undersöka hur det ser ut i 3-d. Uppsalaforskarna studerar även själva interaktionen för att få en bild av hur den ser ut och läkemedelskemisterna tillverkar sedan nya och mer potenta molekyler.
– Projektet är än så länge i sin början. Den första screeningen har gjorts med de första molekylerna och man har hittat flera potentiella läkemedelsmåltavlor. Men eftersom detta inte är publicerat än kan jag inte berätta mer, säger Alwyn Jones.
Projektet ska pågå i fem år och förhoppningen är att hitta åtminstone en potentiell läkemedelskandidat.
Men det är inte bara svårigheten att få in främmande molekyler i tuberkulosbakterien som gör forskningsområdet svårt. Till skillnad från många andra bakterier växer tuberkulosbakterien mycket långsamt och delar sig bara en gång per dygn, jämfört med till exempel E.coli som delar sig en gång i halvtimmen.
– Det gör att alla experiment tar lång tid att genomföra och dessutom kräver tuberkulosforskning speciella säkerhetslaboratorier och blir väldigt kostsam. Många har valt andra forskningsområden, säger Sven Hoffner, chefsmikrobiolog vid Smittskyddsinstitutet.
Trots det ser han hoppfullt på framtiden. Smittskyddsinstitutet är ansvarigt för ett av WHO:s referenslaboratorier för resistent tuberkulos, har ett omfattande bibliotek av resistenta tuberkulos-
bakterier och har deltagit i tidiga skeden av flera läkemedelsutvecklingsprojekt.
Man har undersökt hur aktiva olika substanser är och upptäckt eventuell korsresistens, det vill säga om bakterien är resistent mot flera substanser.
– Det finns några intressanta preparat i pipeline. Ett av de mest spännande, som kan finnas på marknaden redan inom något år, är ett preparat med en ny verkningsmekanism för tuberkulosläkemedel. Preparatet hämmar enzymet ATP-syntas i bakterien, vilket hindrar den från att växa. Det är också verksamt mot multiresistent tuberkulos.
Behandling av redan uppkommen tuberkulos är dyr, krävande och långvarig. Patienterna måste äta en kombination av flera sorters antibiotika under lång tid och eftersom vissa avslutar behandlingen för tidigt är risken för resistentutveckling stor. En stark önskan är därför ett nytt tuberkulosvaccin att ge i förebyggande syfte som skyddar mot alla typer av tuberkulos hos både vuxna och barn.
– Mycket forskning pågår, men det är långt kvar, säger Sven Hoffner.
I dag finns det tolv potentiella tuberkulosvaccin i klinisk prövning och av dem är tio avsedda att ges i förebyggande syfte. Sju är tänkta att förbättra det redan existerande BCG-vaccinet och tre är så kallade rekombinanta BCG-konstrukt som skulle kunna vara potentiella ersättare till BCG-vaccinet.
På Karolinska institutet i Stockholm försöker Gunilla Källénius och hennes forskargrupp ta fram ett tuberkulosvaccin som skiljer sig från andra. Idén är att ge vaccinet i en nässpray eftersom nässlemhinnan är den främsta inkörsporten för tuberkulosbakterien.
– Vårt vaccin bygger på både kolhydrat- och proteindelar från bakterien. Det gör att vi förväntar oss både ett cellmedierat immunsvar, främst i form av T-celler, och ett antikroppsmedierat.
Hittills har vaccinet testats på möss och marsvin med gott resultat. Men trots det är det långt kvar innan det, eller något annat vaccin, finns på marknaden.
– Tidigast år 2020 tror jag att det kan vara aktuellt. Men även om inget av dem som finns i pipeline kommer att fungera är det värt att fortsätta forska på dem eftersom det ger mycket kunskap om bakterien och hur den fungerar.