Genterapi snart på marknaden
EU:s godkännande av Glybera förväntas sätta fart på hela fältet.
Historien om Glybera innehåller många unika inslag. Inte nog med att den är på väg att bli västeuropas första godkända genterapi, den har också åkt regulatorisk berg- och dalbana på ett sätt som knappt tidigare hänt inom EU. Under de snart tre år som gått sedan ansökan lämnades in har den hunnit analyseras och beslutats om fyra gånger hos den vetenskapliga kommittén för humanläkemedel, CHMP, och tre gånger hos kommiteén för avancerade terapier, CAT, innan den nu för andra gången ligger hos EU-kommissionen i väntan på slutgiltigt godkännande.
– Den vetenskapliga situationen har gjort den här bedömingen mycket svårt, vi har nog egentligen haft snarlika diskussioner i de olika kommittérna under resans gång men kommit till olika slutsatser, säger Christian Schneider, ordförande för CAT.
Glybera, eller alipogen tiparvovec, är en genterapi som injiceras i muskler och hjälper patienter med sjukdomen lipoproteinlipasbrist, LPLD. Sjukdomen är ärftlig och extremt ovanlig, mellan 1-2 patienter per miljon. Patienterna har en defekt gen som gör att de inte kan producera lipoproteinlipas, vilket gör att de inte kan bryta ner triglycerider till fria fettsyror. Konsekvensen blir att det ansamlas fett i blodet vilket ofta leder till akut pankreatit. Glybera består av en adenoassocierad virusvektor, AAV, med en frisk gen som gör att muskelcellerna börjar producera lipoproteinlipas igen. I studierna som ligger till grund för ansökan om godkännande ingår endast 27 patienter, ett faktum som försvårat processen. Det primära effektmåttet i studierna har varit minskade fettnivåer i blodet, men man har också mätt antalet fall av akut pankretatit.
– Det här är komplext eftersom det är en helt ny terapi som ska godkännas, men också för att det är en mycket ovanlig sjukdom med svåra effektmått. Men med den nya snävare indikationen anser både vi och CHMP att det finns stöd för ett godkännande, säger Christian Schneider.
Från början var det tänkt att Glybera skulle bli godkänt för alla LPLD-patienter, men nu blir det istället bara godkänt för de patienter som trots att de hållit sig till kostrekommendationerna drabbas av återkommande eller allvarlig pankretatit.
Företaget som står bakom Glybera hette från början Amsterdam Molecular Therapeutics. Men när Glybera fick ”negative opinion” om och om igen av CHMP tappade aktien hela sitt värde och företaget fick likvideras, avnoteras från börsen och köptes istället upp av det privata holländska företaget Uniqure. Men vd:n, Jörn Aldag, är densamma och han pustar ut när godkännandet nu tillslut tycks vara på gång.
– Det är inte konstigt att det tagit lång tid för EMA att hantera den här frågan, myndigheterna behövde lära sig hur de ska förhålla sig till de här nya terapierna. Men nu när det blir ett godkännande är det ett mycket viktig signal att det går att få en genterapi godkänd för marknaden, säger han.
Uniqure har själva fler terapier på gång i pipeline som alla bygger på tekniken med AAV-vektorer. De har validerat och utvecklat tekniker för att producera vektorerna, och kan nu i princip bara byta ut den aktiva genen. Bland annat har de kliniska studier igång med genterapier mot hemofili och Parkinsons sjukdom. Enligt Jörn Aldag betyder det här godkännandet att många av de största hindren för genterapi nu är övervunna, och i stället ser han nu flera fördelar.
– Det är lägre utvecklingskonstnader än för vanliga läkemedel eftersom vi kan bygga vidare på samma vektorsystem som vi nu vet är säkert. Eftersom du bara ger genterapi till dem som du vet har en defekt gen så blir terapin alltid individ-anpassad, vilket innebär lägre risk för biverkningar, säger han.
Ännu så länge är Jörn Aldag heller inte oroad över några dyra tillverkningskostnader, han tror att det kommer vara billigare att tillverka genterapier än till exempel biologiska läkemedel.
Han är inte ensam om att se godkännandet som en milstolpe för genterapin som fält. Även Christian Schneider, ordförande i CAT, räknar med att många fler godkännanden är på gång.
– Vi ser att det är mycket mer på gång i pipeline och det är ett styrkebesked från oss på EMA att vi kunnat värdera en genterapi och kunnat definiera för vilka patienter den har en bra risk-nytta-profil.
– Jag tror också att vi på sikt kommer se genterapier i betydligt bredare indikationer och större patientgrupper, men då krävs det också större studier vilket kräver större aktörer än dem som är aktiva i det här fältet i dag.
Tillsammans med sina kollegor i CAT har Christian Schneider analyserat vilka det är som forskar på genterapier och andra avancerade terapier idag, och slutsatsen är tydlig.
– Det är nästan uteslutande akademiska forskningsgrupper och små bolag som är aktiva inom det här fältet, och de har svårt att ta produkter hela vägen till marknaden. Där kan det förhoppningvis bli lättare att hitta kapital och få de stora aktörerna intresserade när den första terapin nu blir godkänd.
I september fick Deniz Kirik, professor i neurovetenskap vid Lunds universitet, ett anslag på 150 000 euro från Europeiska forskningsrådet just för att undersöka hur man bättre kan kommersialisera genterapier. Han driver själv projekt som utvärderar genterapier mot Parkinsons sjukdom. I och med godkännandet av Glybera ser han att området kan utvecklas mycket snabbt de kommande åren.
– Jag tror vi kommer att se en exponetiell kurva med antalet nya godkända genterapier.
Enligt Deniz Kirik har mycket fallit på plats de senaste åren bland annat för att man börjat använda vektorer från adenoassocierade virus. Många av de allvarliga biverkningar som man sett tidigare när man använt retrovirus, där genterapier till exempel initierat leukemi hos patienterna, är borta eftersom AAV-vektorer inte integreras i cellens DNA. Istället lägger det sig fritt i cellkärnan och uttrycks utan att påverka transkriptionen av våra övriga gener. Själva virushöljet har visat sig vara säkert eftersom det är en såpass enkel struktur, utan andra funktioner än att leverera vektorn in i cellen.
– De uppföljningsstudier som gjorts visar också att effekten verkar hålla i sig åtminstone ett decennium efter injektion, och antagligen håller det ännu längre, säger Deniz Kirik.
– Nu måste vi visa att genterapier kan åstadkomma effekter som andra terapier inte kan. Inom Parkinsons finns det till exempel redan läkemedel och ska vi lyckas få en genterapi godkänd där måste den vara mycket bättre än dagens behandlingar. Men det som är positivt nu är att vi börjar få så mycket säkerhetsdata att myndgiheterna kan börja bedöma själva metoden som säker.
I det projekt kring kommersialisering av genterapier som Deniz Kirik precis påbörjat blir godkännandet av Glybera viktigt.
– Målet med projektet är att ta fram data som kan övertyga investerare om att det här är terapier som kommer att fungera och vara värdefulla. När jag tidigare varit ute och pratat om genterapi med investerare och läkare har det låtit som utopier, med godkännandet av Glybera kan vi visa att det här är på riktigt.