Ändrade upplägg ger nya chanser
Otillräckliga resultat i sen fas eller kalla handen från myndigheterna – för både substans och bolag kan det få betydande konsekvenser. Bioteknikbolagen Diamyd Medical och Active Biotech ställer nu hoppet till att nya analyser och förändrade studieupplägg ska lyfta deras projekt.
Besvikelsen var stor och många trodde att vaccinkandidaten GAD65 skulle läggas på hyllan. Så blev dock inte fallet. Efter att ha vridit och vänt på studieresultaten kunde bolaget visa att vaccinet hade haft signifikant effekt i vissa subgrupper. Man konstaterade också att det ursprungliga upplägget med att ge nyinsjuknade patienter enbart vaccinet sannolikt inte var det bästa för maximal effekt. Visserligen hade man lyckats öka toleransen för det kroppsegna proteinet GAD65, som bidrar till nedbrytningen av de insulinproducerande betacellerna vid typ 1-diabetes. Samtidigt såg man en inflammatorisk reaktion, vilken hämmade vaccinets effekt. Stärkta av insikterna bestämde sig ledningen i det då nya bolaget Diamyd Medical för att fortsätta utvecklingen med GAD65.
Peter Zerhouni, vd i Diamyd Medical, anser inte att det fanns något i det ursprungliga studieupplägget man hade kunnat ändra på.
– Studien utformades i samråd med världens främsta experter inom typ 1-diabetes. Nu vet vi att vi måste kombinera GAD65 med andra läkemedel för att både inducera tolerans med proteinet och hålla nere immunförsvarets inflammatoriska tillstånd, säger han.
I dagsläget pågår ett flertal svenska forskarinitierade studier med vaccinkandidaten. I studierna ges också antiinflammatoriska och toleranshöjande substanser som ibuprofen och vitamin D. Vid Linköpings universitet startade 2013 en studie där 64 barn i åldrarna 10-18 med nydiagnostiserad typ 1-diabetes får GAD65 i kombination med ibuprofen och D-vitamin. De första halvtidsresultaten väntas under första kvartalet nästa år. Då kommer man i första hand att titta på markörerna för inflammation och tolerans.
– Det är de två faktorer som är mest intressanta i första analysen och som tidigt kan visa vart sjukdomen är på väg.
Man kommer också att titta på den kroppsegna insulinproduktionen, som är det primära effektmåttet, men räknar inte med några tydliga resultat i detta skede.
– Det tar relativt lång tid för den kroppsegna insulinproduktionen att förändras så det är först efter 15 till 30 månader vi kan dra några slutsatser om den, säger Peter Zerhouni.
Samtidigt genomför forskare i Lund en studie med ett annat upplägg och ger vaccinet i förebyggande syfte. I andra studier har fokus legat på att ge vaccinet så snart som möjligt efter diagnos. Det innebär att patienterna redan har fullt utvecklad typ 1-diabetes. Det betyder också att den autoimmuna reaktion som är orsaken till sjukdomen är kraftig med ett aktiverat immunförsvar som följd.
– Den autoimmuna attacken på de insulinproducerande betacellerna börjar tidigt men ger i början inga kliniska symtom. Diagnosen ställs först när man bara har tio till 20 procent fungerande betaceller kvar och kroppen inte längre klarar av att producera tillräckligt med eget insulin. Därför vill man ge vaccinet och inducera tolerans mot GAD65 innan den inflammatoriska processen har kommit så långt, säger Peter Zerhouni.
Forskarna i Lund har sedan tidigare hittat ett antal riskgener och biomarkörer som ger en ökad sannolikhet för att utveckla typ 1-diabetes. Genom screeningsstudier har de lyckats identifiera barn med en förhöjd risk och sett att av dessa insjuknar 50 procent inom fem år och ännu fler på längre sikt om de inte får behandling.
I Lundastudien skulle från början 50 screenade barn från fyra års ålder ingå som alla har ökad risk att utveckla typ 1-diabetes. Hälften får den aktiva substansen och hälften placebo. Studien fullrekryterades 2012 och ska pågå i fem år. Genom behandlingen hoppas man kunna förhindra eller fördröja barnens insjuknande.
I oktober meddelade Diamyd att studien skulle utökas med ytterligare 80 barn . Upplägget i den nya studien, Diaprev-IT 2, ska likna den tidigare studien men skiljer sig i att barnen innan medicinering med läkemedelskandidaten eller placebo kommer att delas in i två grupper: de med normal respektive nedsatt glukosmetabolism.
Men Diamyd Medical driver också ett eget projekt med GAD65. År 2013 licensierade man in en patentportfölj från en forskargrupp på det amerikanska universitetet UCLA som studerar aminosyran GABAs betydelse för utvecklingen av typ 1-diabetes. Bland annat har man sett att GABA och GAD65 har en synergistisk effekt i djurmodeller av sjukdomen.
– Vår plan är att gå direkt in i en klinisk forskarinitierad studie vid University of Alabama. Just nu ligger en ansökan inne hos FDA och vi hoppas komma igång nästa år, säger Peter Zerhouni.
För Lundabaserade Active Biotech och det egenutvecklade MS-preparatet laquinimod var situationen en annan. Med fler projekt i portföljen var inte resultatet från ett preparats studier avgörande. Inte desto mindre var det ett bakslag när studieresultaten från samarbetspartnern Tevas andra stora fas III-prövning kom 2011. Indikationen var relapserande MS, det vill säga skovvis återkommande MS-symtom, och det primära effektmåttet minskning av antal relapser. Vid analys av resultaten visade det sig att laquinimod hade en modest effekt på just relapser men desto bättre effekt på funktionsnedsättning och hjärnatrofi, det vill säga nedbrytning av hjärnan. Av de två studierna var det endast den första som nådde det primära effektmåttet. Eftersom den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA kräver minst två positiva studier för ett godkännande valde Teva att inte lämna in en ansökan om godkännande i detta skede.
I början av året strödde dessutom den europeiska läkemedelsmyndighetens rådgivande kommitté, CHMP, ytterligare salt i såren. Två gånger om gav man laquinimod kalla handen. Kommitténs motivering var att den cancer- och fosterrisk som redovisades i de prekliniska studierna inte övervägde den kliniska nyttan, det vill säga effekt på relapser, med MS-läkemedlet.
Men trots bakslagen ser inte Hans Kolam, finanschef på Active Biotech, att man hade kunnat designa studierna annorlunda.
– När de två första stora studierna startade 2007 och 2008 var relapser ett etablerat mått på effekt som användes i alla studier. I en nystartad studie är dock det primära effektmåttet ändrat.
Varken Teva eller Active Biotech har alltså gett upp hoppet om laquinimod som ett läkemedel mot MS. Tillsammans med FDA har Teva därför dragit upp riktlinjerna för en ny fas III-prövning med det primära effektmåttet funktionsnedsättning och med hjärnatrofi som ett sekundärt mål. Studien startade förra året och resultat väntas 2016.
– Det nya primära effektmåttet hoppas vi ska innebära positiva resultat och vara tillräckligt för godkännanden från både FDA och EMA, säger Hans Kolam.
Laquinimod-projektet är med andra ord inte dött, och har enligt Hans Kolam aldrig varit det.
– Teva har satsat och fortsätter att satsa stora resurser på laquinimod. Cirka fem miljarder kronor hittills är en grov uppskattning. Därför var det olyckligt att CHMP inte såg helheten och vägde in de positiva effekterna på funktionsnedsättning och hjärnatrofi utan fokuserade så mycket på prekliniska data. Men det är som det är och bara att gilla läget. Nu ser vi med förväntan fram emot resultaten från den pågående fas III-prövningen.
Varken Hans Kolam och Peter Zerhouni vägrar med andra ord att ge upp hoppet för sina substanser utan är övertygade om att de kommer att nå hela vägen till marknaden. Bara med lite fördröjning.
– Vi har lärt oss mycket på vägen och dragit slutsatsen att man måste angripa sjukdomen genom att kombinera olika substanser. Vi ser GAD65 som förstahandsvalet vad gäller själva den toleransinducerande komponenten i en sådan kombinationsbehandling, säger Peter Zerhouni.
[tboot_well width="50%"]
Bakgrund GAD65
I maj 2011 kom resultaten från Diamyd Medicals europeiska fas III-prövning med GAD65 för behandling av typ 1 diabetes. Det primära effektmåttet bevarad betacellsfunktion hade inte nåtts.
I juni samma år avbröt bolaget ytterligare en fas III-prövning med GAD65 utförd i USA.
l År 2009 inleddes fas II-studien Diaprev-IT av forskare i Lund. Femtio barn med ökad risk för typ 1-diabetes ska få GAD65 eller placebo. Effektmått är andelen barn som utvecklar typ 1-diabetes. Studien fullrekryterades 2012 och ska pågå i fem år.
År 2013 startade fas II-studien Diabgad-1 under ledning av forskare vid Linköpings universitet. Totalt har 64 barn, 10-18 år, med nydiagnostiserad typ 1-diabetes behandlats med kombinationen GAD65, ibuprofen och vitamin D eller placebo. Studien ska pågå i 30 månader och halvtidsresultat väntas första kvartalet nästa år. Primärt effektmått är bevarad betacellsfunktion.
I september 2014 godkände Läkemedelsverket pilotstudien Diagnode vid Linköpings universitet. Fem vuxna, 18-30 år, med nydiagnostiserad typ 1-diabetes ska få GAD65 injicerat i lymkörtel vid tre tillfällen. Det primära effektmåttet är bevarad betacellsfunktion. Studien ska pågå i två år.
[/tboot_well]
[tboot_well width="50%"]
Bakgrund laquinimod
År 2004 utlicensierade Active Biotech substansen laquinimod för behandling av MS till det israeliska läkemedelsbolaget Teva. Sedan dess har Teva genomfört två fas III-prövningar i MS, Allegro och Bravo, med substansen. Resultaten från studierna, som inkluderade cirka 2 400 patienter, redovisades 2010 respektive 2011. Det primära effektmåttet var relapser.
Under 2013 startade Teva ytterligare en fas III-studie, Concerto, med 2 100 patienter. Det primära effektmåttet är utbytt mot funktionsnedsättning med det sekundära målet hjärnatrofi. Resultat väntas år 2016.
I början av 2014 avslog CHMP Tevas ansökan om godkännande för laquinimod med hänvisning till den prekliniska cancer- och fosterrisken. Teva överklagade men CHMP stod i maj fast vid sitt beslut. Kommittén noterade dock då att riskerna i de prekliniska studierna inte kunde observeras i patienter i de efterföljande kliniska studierna.
Förutom som behandling av MS har Teva under 2014 inlett studier med laquinimod i Huntingtons sjukdom. Bolaget planerar även studier i progressiva former av MS.
[/tboot_well]