I början av mars fick amerikanska Alnylam godkänt i EU för RNA-interferensläkemedlet Givlaari, med den aktiva substansen givosiran. Behandlingen är riktad mot akut hepatisk porfyri, AHP.

AHP är en familj av ärftliga och ovanliga sjukdomar som beror på störningar i leverns syntes av hem, en molekyl som binder till syre och som bland annat finns i proteinet hemoglobin och som i levern används för flera viktiga funktioner, till exempel att bryta ner läkemedel. Störningarna leder till ansamling av neurotoxiska metaboliter i blodet vilka kan orsaka allvarliga akuta attacker.

Den vanligaste formen av AHP är akut intermittent porfyri, AIP, som är särskilt vanlig i Sverige med dubbelt så hög förekomst som i resten av världen. Orsaken är en så kallad founder mutation, Norrlandsmutationen, som hade sitt ursprung i svenska Arjeplog där cirka två procent av befolkningen har anlag för sjukdomen. Patienter med AIP finns dock över hela landet och mer än 40 mutationer är kända förutom den så kallade Norrlandsmutationen. Sverige har en lång tradition av porfyrivård och därför har de kliniska studierna som ligger bakom godkännandet bland annat utförts i Sverige, vid Porfyricentrum Sverige, Centrum för medfödda metabola sjukdomar, Karolinska Universitetssjukhuset.

Symptomen vid akuta porfyriattacker – buksmärtor, illamående och förlamningar – är gemensamma med många andra sjukdomar och därför kan diagnosen bli fördröjd. Ur ett globalt perspektiv kan det ta flera år men här i Sverige är denna tid mycket kortare, delvis på grund av Porfyricentrums arbete tillsammans med patientföreningen att sprida kunskap om AHP. En fördröjd diagnos kan leda till att återhämtningen efter den akuta attacken blir långvarig vilket riskerar långsiktiga komplikationer som högt blodtryck, kronisk njursjukdom, leversjukdom och bestående förlamningar. För alla AHP-patienter finns en ökad risk för levercancer.

Aktiv sjukdom – där patienten får återkommande attacker – är vanligare bland kvinnor och trots att AHP är ärftlig debuterar symptomen oftast inte förrän efter puberteten, i samband med menstruation eller efter hormonbehandling.

– Man tror att det beror på hur hemsyntesen regleras. Vid menstruation uppregleras hemsyntesen för att ta hand om kvinnans könshormoner, säger Eliane Sardh, överläkare vid Porfyricentrum Sverige och ME Endokrinologi, Karolinska Universitetssjukhuset. Har man då en störning i hemsyntesen som vid AHP kan de ämnen som orsakar akuta attacker ansamlas och ge symtom.

Givosiran är den första behandlingen som kan förebygga anfall och kroniska manifestationer av AHP. Patienter som får akuta attacker behandlas i dagsläget med infusion av hemin.

– Problemet är den lilla andel patienter som är sjuka hela tiden, som drabbas av återkommande akuta attacker, ibland varje månad. Vi behandlar dem då förebyggande med hemin en gång i veckan. Det finns inga studier som visar att man skall göra så och behandlingen har problemet att den är kärlretande och på sikt kan ge järninlagring i levern. För patienterna, som ofta är unga kvinnor, har det stor inverkan på livskvaliteten att behöva komma in för behandling en gång i veckan, berättar Eliane Sardh.

För de patienter som är väldigt sjuka har levertransplantation varit det enda alternativet.

– Det är kanske förvånande med tanke på att mutationen bakom AHP finns i alla kroppens celler men en levertransplantation fungerar som en botande behandling. Sedan år 2004 då man upptäckte att levertransplantation fungerade vid AHP har fyra patienter transplanterats i Sverige, säger Eliane Sardh och tillägger att givosiran har visat sig vara ett alternativ till transplantation och i nuläget väntar ingen på transplantation i Sverige på grund av AHP.

– Istället för det överhängande hotet om levertransplantation kan man nu komma in för en subkutan injektion en gång i månaden

Givosiran har godkänts av EMA för behandling av personer med AHP från tolv års ålder och uppåt. Det är en RNA-interferensbehandling som hämmar tillverkningen av enzymet aminolevulinsyrasyntas 1, ALAS 1, som reglerar det första, hastighetsbegränsande steget i hemsyntesen.

– Vi har arbetat med Alnylam sedan år 2013. När de kontaktade oss om idén att dämpa leverns hemsyntes blev vi oroliga att behandlingen skulle påverka levern på ett sådant sätt att viktiga funktioner i levern skulle sluta fungera. I prekliniska studier på djur såg vi dock att hemsyntesen inte kunde stängas av helt även vid betydligt högre doser än vad vi prövade på människor senare. Därför kände vi oss tillräckligt säkra för att gå in i kliniska studier, berättar Eliane Sardh.

Godkännandet baseras på resultat från fas III-studien Envision, som omfattade 94 AHP-patienter från 18 länder. Tre av dessa patienter kom från Sverige. I de inledande fas I/II studierna var majoriteten av patienterna svenska.

Sverige är en viktig marknad för Alnylam. Även innan Envision har företaget utfört kliniska studier här, då med läkemedlet Onpattro mot ärftlig transtyretinamyloidos, även kallad skelleftesjukan.

– Sverige är ett starkt land inom kliniska studier, bland annat är den svenska vården och de som utför kliniska prövningar bland de bästa i världen, säger Barry Greene, styrelseordförande på Alnylam.

Resultaten från Envision-studien visade att behandlingen minskade den årliga frekvensen av porfyrianfall jämfört med placebo. Utvecklingen av givosiran fick stöd genom Prime (Priority Medicines) – EMA:s program för att skynda på utvecklingen av prioriterade läkemedel och ansökan om godkännande fick en uppskyndad bedömning av EMA. Godkännandet från EMA kom som sagt i början av mars så nu är det en tidsfråga innan behandlingen når Sverige.

– På grund av utdragna subventioneringsförhandlingar tar det mycket längre tid att nå marknaden i Sverige och många andra europeiska länder jämfört med exempelvis USA. Under tiden får patienterna vänta och i värsta fall kan det ta flera år, , säger Barry Greene.

Givosiran är sedan november 2019 godkänt av den amerikanska läkemedelsmyndigheten, FDA.