Genombrottens tid för hepatit C
Förra året präglades av stora företagsaffärer inom hepatit C-området. En ökad förståelse för hur viruset fortplantar sig har lett till en rad vetenskapliga genombrott. I stort sett alla de stora läkemedelsföretagen är med i kapplöpningen mot en marknad som man tror kommer att tiodubblas de kommande åren.
Studien var mycket liten och omfattade tio lättbehandlade patienter, men de kunde visa att patienterna i en behandlingsarm blivit helt befriade från Heptatit C-viruset. Och det utan hjälp från dagens problematiska standardbehandling där interferon ingår.
Plötsligt fanns det konkreta bevis för att det genombrott inom hepatit C-behandlingar som så många kämpat för de senaste åren kan bli verklighet.
Det medincinska behovet av nya läkemedel är stort, 170 miljoner människor i världen tros vara smittade av hepatit C. Inte alla blir sjuka, men runt hälften får en kronisk virusinfektion i levern som kan leda till skrumplever, leversvikt och levercancer. Efter att resultaten med PSI-7977 presenterats sattes en budcirkus igång som bara ett par veckor senare resulterade i att läkemedelsföretaget Gilead köpte hela Pharmasett för 10,8 miljarder dollar. Ytterligare två månader senare köpte Bristol-Myers Squibb företaget Inhibitex för 2,5 miljarder dollar, med syftet att komma över deras kandidat INX-189 som liknar PSI-7977. De två köpen är spektakulära, men också bara två i raden av olika uppgörelser inom hepatitområdet. Det vetenskapliga läget har skapat en kapplöpning.
– Alla de stora bolagen har ett antal olika preparat i pipeline som de väljer mellan, och det är inte lätt att i det här skedet veta vilken av substanserna och i vilka kombinationer man ska gå vidare. Behandlingsregimen mot hepatit C kommer sannolikt att vara helt annorlunda om ett par år, men ingen vet i dagsläget hur. Det gör det svårt för företagen just nu, säger Ola Weiland, professor i infektionssjukdomar på Karolinska Institutet.
Egentligen kan det mesta som händer inom hepatit C-området nu härledas tillbaka till ett vetenskapligt genombrott av den tyska forskaren Volker Lohmann som publicerades i Science 1999. Tidigare hade det inte gått att studera hur virusets livscykel såg ut.
Men tillsammans med sina kollegor lyckades Volker Lohmann få hepatit C-viruset att replikera sig i en human levercellinje. I takt med att modellen förfinades och kompletterades med andra modeller kunde forskare över hela världen börja studera hur viruset kopierar upp sig självt.
Därmed började också jakten på substanser som skulle kunna stoppa virusets replikation. Det nya målet blev att ta fram ett direktverkande antiviralt läkemedel, och på sikt bli av med dagens standardbehandling med interferon och ribavirin, två substanser som inte attackerar viruset direkt utan istället verkar genom att hjälpa kroppens immunsystem att göra sig av med viruset.
Den standardbehandling som gällt de senaste tio åren är så pass jobbig för patienterna att det bara är de allra sjukaste som den blir relevant för. En behandling innebär injektioner en par gånger i veckan av pegylerat interferon i 48 veckor i kombination med ribavirin som tas oralt. Biverkningarna med bland annat influensasymtom, feber, klåda och anemier gör behandlingen än mer obehaglig för patienterna.
– Det skulle betyda mycket om man istället kan få fram en behandling med en tablett utan svåra biverkningar. Det skulle också ändra antalet patienter som kan behandlas, säger Ola Weiland.
Han är inte ensam i den analysen. Att så många av de stora läkemedelsföretagen nu slåss om den framtida marknaden beror på att de räknar med att den ska växa. Vissa analyser pekar på att dagens globala försäljning på 1,7 miljarder dollar kommer att tiodubblas de kommande åren om företagen lyckas ta fram nya och enklare behandlingar.
Studierna av virusets replikation har hittills lett fram till en handfull olika möjliga angreppssätt. När viruset kommit in i en levercell använder det sig dels av cellens replikations- och transkriptions-system, men det uttrycker också egna proteiner som är avgörande för virusets fortlevnad. De två nya läkemedel som godkändes mot hepatit C i våras, Mercks boceprevir och Vertex telaprevir, är båda hämmare av ett virusspecifikt proteas. Proteaset är nödvändigt för viruset eftersom det klipper virusets övriga proteiner till rätt form. De nya proteashämmarna har effektiviserat standardbehandlingen som nu kan ges i runt 24 veckor hos två tredjedelar istället för 48 veckor. Men det biverkningstunga interferonet tillsammans med ribavirin behövs fortfarande.
I samma läkemedelsklass finns det svenska forskningsbolaget Medivirs proteashämmare TMC435 som, om det tar sig hela vägen till godkännande, kommer höra till det som kallas andra generationen proteashämmare. Medivir började utveckla olika antiviraler mot hepatit C tidigt och 2004 började de samarbeta med biotechföretaget Tibotec som är en del av Johnson och Johnson-koncernen. Tillsammans valde de att gå vidare med TMC435. Tibotec har stått för alla utvecklingskostnader och äger också större delen av marknadsrättigheterna om läkemedlet godkänns. Medivir har rätt till den nordiska marknaden och har en royalty på den globala försäljningen som analytiker brukar räkna med ligger på runt tio procent. I de globala fas III-studierna som nu pågår med TMC435 ges preparatet tillsammans med interferon och ribavirin.
Mycket är alltså likt de två proteashämmare som redan hunnit bli godkända, men enligt företaget finns det två stora skillnader.
– Vi har en betydligt bättre biverkningsprofil. Hitills har vi inte sett några biverkningar med vårt preparat. TMC435 är också mycket potent och det räcker med att ge en tablett en gång om dagen, säger Charlotte Edenius, forskningschef på Medivir.
Samtidigt är de , precis som resten av läkemedelsföretagen som nu slåss om heptatitmarknanden, lika fokuserade på nästa steg i utvecklingen.
Det är här Pharmassets resultat i november blev en riktig katalysator. Deras PSI-7977 riktar in sig på en annan del av hepatit C-virusets replikationscykel.
Den tillhör klassen polymeras-hämmare som hindrar det virusspecifika polymeraset från att kopiera upp virusets RNA. När Pharmasset visade att deras patienter blivit virusfria när de fått PSI-7977 plus ribavirin blev den interferonfria behandlingen plötsligt nåbar.
– Pharmasset har varit väldigt duktiga på att tänka i nya banor och testat olika kombinationer och doser på mycket små patientgrupper. På så sätt har de kommit framåt snabbare än andra vad gäller att testa nya behandlingskoncept, säger Charlotte Edenius.
Pharmassets första resultat gällde bara patienter med hepatit C genotyp 2 och 3, de två former som är lättast att behandla. Men i början av februari presenterade Gilead, som ansvarar för den fortsatta utvecklingen, interimsdata som visade bra effekt även på den mycket svårbehandlade typ 1. Ändå är det nästan ingen som tror på en behandling enbart baserad på en polymerashämmare. Troligtvis kommer det krävas en kombination av olika substanser för att vara effektivt i bredare patientgrupper. Dessutom måste man möta risken för resistens.
– Replikationen av hepatit C-viruset har ingen proof-reading-mekanism vilket innebär att det muterar mycket snabbt. Risken för resistensutveckling är därför stor. Bästa sättet att komma runt det problemet är att kombinera olika antivirala angreppssätt, säger Charlotte Edenius.
I de kombinationer de flesta nu ser framför sig ingår både en proteashämmare och en polymerashämmare. Men även andra angreppssätt har kommit relativt långt i utvecklingen och testas nu i olika kombinationer. Hit hör framförallt NS5A-hämmarna. Den exakta mekanismen hos dessa är inte känd, men de tros binda in till NS5A, som är en virusspecifik del i replikationskomplexet. Medivir har själva olika substanser i alla olika klasser i sin pipeline, men de flesta i de tidigaste faserna. I ett första läge hoppas de därför mer på att deras proteashämmare TMC435 ska komma att ingå i någon kombination med andra företags polymerashämmare eller NS5A-hämmare. Studier är på gång där TMC435 kombineras merdPharmassets, numera Gileads, polymerashämmare PSI-7977. Den ska också testas tillsammans med Bristol-Myers Squibbs NS5A-hämmare daclatasvir.
– Det som händer nu inom hepatit C-området är unikt på många sätt. Företag samarbetar kring kliniska studier med kombinationsbehandlingar med sina olika substanser på ett sätt som jag inte sett tidigare. Alla vill testa sina olika substanser tillsammans med andra för att hitta den kombination som ger bäst effekt och minst biverkningar, säger Charlotte Edenius.
Och konkurrensen är som sagt hård. I stort sett alla de stora läkemedelsföretagen har ett eller flera projekt inom hepatit C. Mercks vd Roger Pomerantz har till exempel uttryckt att de kommer göra allt som krävs för att behålla det försprång de har fått på marknaden med sin proteashämmare boceprevir. Gileads kostsamma köp av Pharmasset visar i sig på en uppskruvad marknad och en uppsjö av bioteknikbolag i världen slåss om samarbetena med de stora läkemedelsföretagen.
– Det är enormt mycket kliniska studier på gång, jag blir tillfrågad en gång i veckan om att delta i olika studier. Det har blivit konkurrens om patienterna nu, säger Ola Weiland.