Ljus i tunneln för cancervacciner
Länge har standardbehandlingen för cancer varit cellgifter och strålning. Samtidigt har forskare försökt hitta andra angreppssätt där immunterapi är en av de hetaste kandidaterna. I dagsläget finns tre cancervaccin på marknaden och fler är på gång.
– Cancer är egentligen många sjukdomar och för många av dessa vet man hur signaleringsvägarna ser ut och varför tumörcellerna inte reagerar på de signaler i deras omgivning som ska bromsa dem. En stor utmaning är att omsätta kunskapen i praktiken för att bättre kunna hjälpa våra patienter.
Enligt artikeln i Biotech Sweden 2002 skulle vi i dag ha vaccin mot de vanligaste cancerformerna, men där har utvecklingen gått långsammare.
I dag finns visserligen tre vaccin på marknaden: det terapeutiska Provenge från Dendreon mot prostatacancer och de profylaktiska Gardasil från Sanofi-Pasteur MSD och Glaxo Smith Klines Cervarix mot HPV-viruset, som orsakar livmoderhalscancer.
Många räknar också Hepatit B-vaccinet Twinrix, även det från Glaxo Smith Kline, till de profylaktiska vaccinerna eftersom det förebygger levercancer Men än så länge saknas det vaccin mot de flesta cancerformer.
– Utprövningen av cancervaccin har hittills ofta följts av besvikelser. Tidigare satte man stort hopp till lovande resultat i små kliniska studier, men när samma vaccin testades i fas III uteblev effekten, säger Rolf Kiessling.
Provenge blev godkänt av FDA för nästan precis två år sedan, men är än så länge inte godkänt i Europa.
Vaccinet är ett terapeutiskt vaccin vilket innebär att det ges efter sjukdomsutbrottet och i den meningen inte kan jämföras med ”vanliga” vaccin som ges i förebyggande syfte för att förhindra sjukdom.
Till skillnad från Provenge är HPV-vaccinerna förebyggande och ges innan sjukdomsutbrott. Både HPV-vaccinen mot virusinducerad livmoderhalscancer och Hepatit B-vaccinet mot levercancer är riktade mot virusinfektioner och hittills de enda profylaktiska cancervacciner som forskarna har lyckats ta fram.
Den stora förhoppningen är att få fram förebyggande vaccin även mot cancersorter som inte orsakas av virus, som bröstcancer, prostatacancer och lungcancer.
Svårigheten är att få immunförsvaret att skilja mellan tumörceller och kroppsegna celler.
– I vacciner mot virus används för kroppen främmande virusproteiner. Det är ett mycket effektivt sätt att aktivera kroppens immunförsvar. Men eftersom cancercellerna är väldigt lika våra egna celler måste man få immunförsvaret att känna igen dem som främmande och skapa ett slags välmenad auto-
immunitet riktad mot tumören.
Men även om vaccinutvecklin-gen inte varit så god som man hade hoppats på ser framtiden ljus ut enligt Rolf Kiessling, och det finns många lovande cancervaccin i pipeline.
Flera av dem är vaccin med korta peptider som kombineras med dendritiska celler eller med cytokiner som aktiverar immunförsvaret.
– Cytokinet interleukin-2 har visats ge kliniskt svar i en relativt liten andel av patienter med spridd melanomsjukdom. Men genom att kombinera det med en tumörpeptid från antigenet gp100 kunde man i en randomiserad stude nyligen visa en signinfikant ökning av det kliniska svaret.
Förutom korta peptider prövas även flera andra vaccinationsmetoder med allt från rekombinanta proteiner till genetiskt modifierade tumörceller.
– Glaxo Smith Kline gör till exempel en stor studie med mer än
2 500 patienter på ett proteinvaccin med det rekombinanta proteinet MAGE-A3 på patienter med icke småcellig lungcancer. Vaccinet ges tillsammans med ett adjuvans som aktiverar dendritiska celler och dessutom ger en depåeffekt.
I början av mars inledde dessutom det svenska bolaget Immunicum en fas I/II-studie med ett dendritcellsbaserat vaccin mot metastaserande njurcancer.
Tolv patienter ska ingå i studien som beräknas pågå till 2013.
– Syftet med studien är i första hand att studera eventuella biverkningar, men det är förstås glädjande om vi dessutom ser en aktivering av immunförsvaret, säger Jamal El- Mosleh, vd för Immunicum.
Till skillnad från andra dendritcellsbaserade vaccin bygger Immunicums vaccin på dendritceller från friska individer, vilket betyder att det kan produceras i stor skala. Men varken Jamal El-Mosleh och Rolf Kiessling, som sitter med i Immunicums vetenskapliga råd, ser vaccin som den enda behandlingen i framtiden. Trenden är i stället att använda olika kombinationer av cancervaccin och annan immunterapi tillsammans med traditionell strålbehandling och kemoterapi.
– Cancervaccin kommer aldrig att bli en stand alone-behandling utan kräver smarta kombinationsbehandlingar för att bli effektiv, säger Rolf Kiessling.
En potent substans som används i kombination med cancervaccin är den immunaktiverande antikroppen ipilimumab. Den riktar in sig mot och hämmar en bromsmolekyl i immunförsvaret, CTLA-4, och har visat sig ha god effekt på patienter med spridd sjukdom av malignt melanom. Enkelt förklarat verkar den genom att sätta fart på immunförsvaret.
– Hittills har det inte funnits någon behandling som förlänger överlevnaden på återfall i malignt melanom, men ipilimumab har i flera studier visat sig göra det och det är oerhört lovande, säger Rolf Kiessling.
Det pågår även studier med ipilimumab på andra cancerformer som prostatacancer och lungcancer. Preparatet kan dock ge relativt allvarliga biverkningar som inflammation i mag- tarmkanalen och andra organ i kroppen, men biverkningarna kan kontrolleras med hjälp av höga doser steroider. Än så länge är ipilimumab endast godkänt för användning mot spridd melanomsjukdom.
I sin egen forskning försöker Rolf Kiessling och hans grupp att utveckla en immunterapi mot malignt melanom. I en pågående fas I-studie behandlas tio patienter med en kombination av adaptiv T-cellsterapi och ett dendritcellsvaccin. Genom att ta ut T-celler från patientens tumör och odla dem i interleukin-2 gör man dem mer potenta. När T-cellerna sedan förs tillbaka till patienten har de blivit bättre på att döda tumörceller.
– Det nya med vår metod är att den kombinerar två tidigare välkända immunterapimetoder, adaptiv T-cellsterapi och dendritcellsvaccin, och vi hoppas att T-cellerna som ges tilbaka till patienten ska överleva längre genom att dendritcellsvaccinet förhöjer deras effekt och ger ett starkare kliniskt svar.
Utvecklingen av cancervaccin har alltså gått långsammare än vad både Biotech Sweden och forskarna trodde för tio år sedan. Frågan är var vi kommer att befinna oss om ytterligare tio år.
– Då tror jag att det finns fler fungerande cancervaccin än i dag som används i olika intelligenta kombinationsbehandlingar. Jag tror definitivt att immunterapi, inklusive vaccin, kommer att ingår som en del av behandlingsarsenalen av cancer, säger Rolf Kiessling.
