Jakten på nya antibiotika
Samtidigt som antibiotikaresistensen ökar har de stora läkemedelsföretagen dragit ner på infektionsforskningen. Men nya angreppssätt och strategier hos de mindre bolagen kan vara en del av räddningen.
– Vi är fortfarande beroende av de antibiotika som upptäcktes på 40-50-talen och det finns inte så många nya i pipeline, konstaterade Rickard Bergström, generaldirektör för läkemedelsföretagens europeiska branschorgansiation, Efpia, vid ett infektionsmöte i Umeå i slutet av april.
Antibiotikautveckling innebär dock vetenskapliga svårigheter. Nyligen avbröt exempelvis Glaxo Smith Kline kliniska studier med en ny typ av antibiotika eftersom bakterier redan på försöks-
stadiet utvecklade resistens mot antibiotikan. Dessutom finns utmaningar i att hitta nya affärsmodeller eftersom preparaten helst ska användas så lite som möjligt för att undvika resistens. Den pressade situationen kräver, enligt Rickard Bergström, nya former av samarbeten.
Flera företag satsar återigen på infektionsområdet, men nu med andra angreppssätt, och förhoppningen hos de stora bolagen är att de små ska driva på utvecklingen.
– Tre av de stora läkemedelsbolagen har poolat sin forskning i fas II-III inom detta fält. De äger fortfarande sina egna patent men utvecklar läkemedlen tillsammans och delar på kostnaderna för kliniska prövningar, sade Rickard Bergström.
Astra Zeneca är ett av få större bolag som fortfarande forskar på antibiotika. I dag har de två preparat i fas III, Zinforo (ceftaroline) mot Mrsa-bakterier och Caz-Avi (ceftazidim/avibaktam) som kombinerar ett befintligt bredspektrumantibiotika med en ny betalaktashämmare. Målet är ett nytt läkemedel för behandling av gramnegativa bakterieinfektioner. Bolaget har ytterligare fyra antibakteriella preparat under utveckling i fas I och II och siktar på nya samarbeten med mindre företag.
– Vi vill gärna inlicensiera nya projekt inom det antibakteriella området, sade Anders Ekblom, global utvecklingschef och vd för Astra Zeneca Sverige, vid infektionsmötet i Umeå.
Det är också hos de mindre bolagen som en stor del av de antibakteriella forskningen sker. För att lösa problemet med resistensutveckling är det många som siktar in sig på andra angreppssätt än antibiotika. Forskningsbolaget Creative Antibiotics i Umeå har tre projekt i preklinisk fas.
– Vi gör en ny typ av ”antibiotika” som påverkar bakteriens virulens, berättar Ulf Boberg, vd för Creative Antibiotics.
Virulens är bakteriens förmåga att förorsaka sjukdom hos värdorganismen, och enligt Ulf Boberg är det inte nödvändigt att döda bakterierna, som med antibiotika, för att oskadliggöra dem. Det räcker ibland med med att avväpna dem. Numera vet man mycket om hur virulenta bakterier infekterar celler och en möjlig mekanism är typ III-sekretionssystemet (T3SS).
Det ser enkelt beskrivet ut som en injektionsspruta som bakterien sticker in i cellen och använder för att spruta in sitt toxin med.
– Ett av våra angreppssätt är att göra sprutan oduglig så att bakterien inte kan använda den. Eftersom bara virulenta bakterier uttrycker sekretionssystemet angrips bara de bakterier som orsakar infektion och inte alla andra, som med antibiotika.
Företaget har tre olika substansklasser som påverkar virulensen under utveckling. Samtliga befinner sig i preklinisk fas, och där man har kommit längst inleds snart djurförsök.
Men det finns invändingar mot den virulensblockerande mekanismen. Eftersom bakterierna inte dödas är frågan vad som skulle hända om den hämmande mekanismen slutade att fungera och mängder av bakterier plötsligt fick sin infektionsförmåga tillbaka.
– Det är något som vi kommer att studera i djurförsök, men jag är inte orolig. I framtiden tror jag att en effektiv behandling av bakterieinfektioner kommer att bestå av en kombination av virulensblockad, hämning av bakerietillväxt och att boosta det nativa immunsystemet, säger Ulf Boberg.
Ett annat mindre företag som bland annat satsar på infektionsbekämpning är Pergamum. Bolaget utvecklar antimikriobiella peptider och ingår i Karolinska Developments företagsportfölj. För närvarande har man tre projekt i fas II, varav DPK-060 mot hörselgångsinflammation och andra hud- och mjukdelsinfektioner, är de antibakteriella projekt som kommit längst. De första resultaten väntas i höst.
De kroppsegna peptiderna tar död på bakterier och andra mikrober genom att efter elektrostatisk interaktion lysera deras cellmembran. Till skillnad från antibiotika, som bromsar bakteriens tillväxt, är den avdödande effekten omedelbar. Pergamums produkter är i första hand avsedda för behandling av bakterieinfektioner utanpå kroppen. De antimikrobiella peptiderna riskerar heller inte resistensutveckling på samma sätt som antibiotika eftersom verkningsmekanismen att förstöra cellmembranet helt enkelt är för svår för bakterierna att värja sig mot.
– Kunskapen om bakteriedödande peptider har funnits i många år. Vår innovation är att vi har utvecklat beredningar för lokal behandling och bland annat med engångspipetter, säger Jonas Ekblom, vd för Pergamum.
Om allt går enligt planerna med DPK-060 tror Jonas Ekblom att bolaget kan ha en produkt på marknaden om sex till sju år.
Till skillnad från de övriga bolagen utvecklar inte medicinteknikbolaget Bactiguard läkemedel. De har däremot tagit fram en antibakteriell beläggning som används för att täcka olika typer av sjukvårdsutrustning som urin- och blodkatetrar och trakealtuber. Ett stort problem med sjukvårdsutrustning är tillväxt och spridning av multiresistenta bakterier. Bactiguards beläggning, som har samma namn som företaget, består av ett tunt skikt av bland annat ädelmetallerna palladium, guld och silver. När produkten kommer i kontakt med kroppsvätskor som urin eller blod, uppstår en galvanisk effekt som gör att bakterierna inte kan få fäste och växa till sig. Bactiguard har enligt uppgift gjort kliniska studier på 80 000 patienter som visat att bolagets produkter minskade förekomsten av sjukdomsalstrande bakterier med upp till 72 procent.
Men förutom traditionell utveckling av läkemedel och medicin-tekniska produkter finns alternativ till att stoppa bakteriernas framfart. På Stockholms universitet pågår Sveriges enda bakteriofagprojekt. Bakteriofager är bakteriedödande virus som finns i stor variation i naturen. De känner igen receptorer på bakteriens yta, kan infektera dem och föröka sig tills bakterierna sprängs.
Men trots att de varit välkända bakteriedödare sedan början av förra seklet har forskninsgområdet fört en tynande tillvaro. Den ökade spridningen av multiresistenta bakterier och behovet av nya behandlingsformer har dock fört upp fagterapin på agendan igen.
– Vi ser ett ökat intresse runt om i världen. Under de senaste åren har det startats många liknande projekt, säger Anders Nilsson, som driver bakteriofagprojektet på Stockholms universitet.
Ytterligare en lösning kan finnas i vanliga hönsägg. Det är Hans Kollberg, professor emeritus vid Uppsala universitet övertygad om. I 14 år har han studerat patienter med lungsjukdomen cystisk fibros.
Varje dag har de gurglat halsen och svalget med hönsäggula innehållande antikroppar, immunoglobulin Y, mot bakterien Pseudomonas aeruginosa som hönorna har vaccinerats med.
– De som gurglar med äggula får i genomsnitt en lunginflammation vart fjärde år medan de som inte gurglar får en var sjunde månad. Behandling med IgY skulle kunna minska antibiotikaanvändningen drastiskt i den här gruppen, säger Hans Kollberg.
IgY-behandlingen har fått orphan drug-status av EMA och man väntar besked från Läkemedelsverket innan den kan börja användas i stor skala. Men även om Hans Kollberg är övertygad om att metoden fungerar här är det svårt att hitta finansiering för att söka om marknadsgodkännande.
– Våra studier borde vara tillräckliga och tekniken fungerar. Immunoglobuliner kan minska antibiotikaanvändningen avsevärt och användas mot alla infektioner i magtarmkanalen, säger Hans Kollberg.