Klumparna som förstör
Bakslag efter bakslag präglar utvecklingen av nya behandlingar mot ALS. Men i februari presenterades data som stödjer en helt ny teori kring sjukdomens uppkomst.
– Tyvärr är det så det är inom ALS-fältet. De senaste åren har alla projekt lagts ner. Vi trodde mer på det här eftersom Biogen Idec satsade och gjorde en så stor studie. Men det höll inte den här gången heller, säger Thomas Brännström, professor i patologi och ledare för en av ALS-forskargrupperna vid Umeå universitet.
Om dexpramipexol hade visat sig fungera hade det blivit det andra läkemedlet mot ALS. Det enda som finns på marknaden är Rilutek från Sanofi som godkändes 1996 efter att det visat sig förlänga livstiden något. Målet med dexpramipexol var att förbättra både patienternas muskelfunktion och överlevnad. Resultatet i fas II såg lovande ut men i fas III var det enligt företagen ingen tvekan om att effekten uteblev. Besvikelsen bland patienter och läkare var stor, men historien om dexpramipexol är på många sätt typisk för ALS-utvecklingsprojekt. Det finns egentligen ingenting som förklarar verkningsmekanismen, utan projekten bygger på fynd som tidigt tycks visa en skyddande eller bromsande effekt som sedan inte visar sig hålla i större studier.
– Ett grundläggande problem är att vi inte har nått någon samsyn kring vad som går fel i den här sjukdomen. De flesta är överens om att sjukdomen beror på problem med att hantera protein, precis som vid Alzheimer och Parkinson. Och vi tror och hoppas fortfarande att det handlar om en patogenes och inte flera, men hur den ser ut och vilka signaler som är inblandade vet vi inte ännu. Så länge den är odefinierad startar man alla läkemedelsprojekt med väldigt lite underlag, säger Thomas Brännström.
Det är för att knäcka vad det är som gör att motorneuronerna bryts ner och hjärnan tappar kontakt med muskel efter muskel som enorma resurser världen över nu läggs på att kartlägga genetiska variationer hos ALS-patienter. Det finns uppgifter som säger att det de senaste fem åren bedrivits mer forskning på ALS än vad det totalt gjordes under de tidigare 150 åren tillsammans. Att generna är ett huvudfokus beror på att man där hoppas kunna hitta ledtrådar till hur sjukdomsprocessen egentligen ser ut. Samtidigt är det bara hos runt tio procent hos patienterna som sjukdomen är tydligt ärftlig, och bland dem har man hittills inte hittat någon tydlig genetisk profil. Den mest studerade genen är SOD1 där man hittat runt 160 mutationer. Dessa finns hos 20 procent av patienterna med ärftlig ALS.
Mutationerna leder till att proteinet veckar sig fel och bildar proteinklumpar, vilket tycks vara orsaken till att motorneuronerna slutar fungera. De övriga tjugotalet mutationer som man hittat i andra gener kan på olika sätt också kopplas till proteinveckning, men alla dessa mutationer finns vardera bara hos mindre än fem procent av patienterna med ärftlig ALS.
Men hösten 2011 publicerades två studier som visade att en mutation i genen C9orf72 var mycket frekvent förekommande. Den finns i runt 30-40 procent av de famililära fallen. Men förvirringen var stor eftersom mutationen satt i genens introner, det vill säga på den delen av genen som normalt klipps bort innan translationen till protein.
– En mutation där borde inte påverka hur proteinet ser ut och det var svårt att se hur den här mutationen kunde kopplas till en sjukdomsmekanism, säger Anna Birve, förste forskningsingenjör och ALS-forskare vid Umeå universitet.
Men mysteriet kan vara nära en lösning. Ett par olika ledtrådar knöts i början av februari i år ihop till en sammanhängade hypotes. Två studier, en i Neuron och en i Science, presenterar en teori som bygger på att hexanukleotiden translateras trots att det saknas en startkodon. Att så kan ske visades i en studie 2011. Det kallas för RAN-translation som är en förkortning av repeat associated non-ATG. Många upprepningar i RNA kan alltså ge upphov till en formation som gör att RNA:t börjar trans-lateras. Processen har hittills kopplats till två ovanliga sjukdomar. I mutationen C9orf72, som är vanlig hos ALS-patienter, finns just en sådan upprepning bestående av de sex nukleotiderna GGGGCC. I den friska allelen upprepas hexanukleotiden ett tiotal gånger, i den muterade runt 1000. När detta RNA translateras via RAN-translation uppstår ett protein som bara består av två aminosyror.
– Det man sett hos ALS-patiener är just att de har proteinklumpar i sina motorneuron och det gör den här teorin väldigt tilltalande, säger Anna Birve.
I de två studier som nyligen publicerats visas också att det finns ansamlingar av protein kopplade till RAN-translation av hexanukleotiden i motorneuronerna hos patienter med den här sjukdomen. I den ena studien visar man också en koppling till en annan proteinansamling som man sedan tidigare vet är kopplad till ALS.
– Det här är ett mycket intressant fynd och jag skulle vilja påstå
att det är en milstolpe i ALS-forskningen, säger Anna Birve.
Hon håller själv på med kartläggning av genetiska variationer och nu vill hon leta vidare efter liknande nukleotidupprepningar som de i C9orf72.
– Jag tror på det här spåret. Teorin med feluttryckta gener är intressant också utifrån det faktum att sjukdomen bryter ut relativt sent i livet. Kanske uttrycks och accumuleras de här proteinerna under hela livet och när de når en kritisk punkt accelererar sjukdomsförloppet.
Samtidigt återstår fortfarande problemet att ingen mutation ännu funnits hos alla patienter.
– Det kan vara olika mutationer som ger upphov till samma fel. Tror man på den här teorin är proteinklumparna en minsta gemensam nämnare för alla patienter. Då är en möjlig framtida behandling fokuserad på att hjälpa kroppen rensa ut proteinklumparna, säger Anna Birve.
Parallellt med den genetiska forskningen pågår flera projekt som liksom Biogen Idecs dexpramipexol försöker bromsa sjukdomsförloppet. Ett sådant drivs av svenska Neuronova. De har testat ett läkemedel baserat på tillväxtfaktorn VEGF i en fas I-studie och planerar nu att gå vidare. I december blev bolaget köpt av det italienska bolaget Newron som har större finansiella muskler.
– Vi har ännu inte publicerat resultaten från den första studien. Men vi har tremånadersdata som ser positiva ut, vilket också är anledningen till att vi nu fått stöd från Wellcome Trust för att göra ytterligare studier men med en högre dos. Resultaten är väldigt tidiga, men det finns all anledning att fortsätta utvecklingen av det här läkemedlet, säger Anders Haegerstrand, vd för Neuronova.
Tanken med att tillföra VEGF till ALS-patienter kom till av en slump. En belgisk forskargrupp som studerade vilken roll VEGF hade vid nybilding av kärl undersökte transgena möss som uttryckte lägre nivåer av VEGF. Det påverkade inte kärlnybildningen, men efter ett tag upptäckte de att mössens muskler förtvinade och mössen dog.
– Då undersökte man hur deras nervsystem såg ut och upptäckte att de hade en selektiv motorneurondöd. Det gav en ledtråd att det här proteinet är nödvändigt för motorneuronernas överlevnad. Vi vet också att VEGF aktiverar uttrycket av antiapoptotiska gener. Vår tanke är helt enkelt att om man stimulerar cellerna med VEGF kan man hålla uttrycket av de här skyddande generna i gång och på så sätt skydda motorneuronerna.
Det finns också stöd för att vissa modifierade VEGF-gener ger ökad risk för ALS, men sambandet är inte starkt. Andra studier visar att produktionen av VEGF är störd hos vissa ALS-patienter.
– VEGF har en betydligt mer spännande vetenskaplig bakgrund än andra tillväxtfaktorer som testats eftersom vi har studier som visar att just motorneuroner är särskilt beroende av VEGF.
Om det visar sig att substansen har effekt i en kommande studie kan det bli ett läkemedel som bromsar utvecklingen, att bota sjukdomen tror Anders Haegerstrand ligger långt borta.
– Den genetiska forskningen har hittills bidragit med mycket kunskap men inte levererat några lovande molekylära targets som är riktigt lämpliga för läkemedelsutveckling. Jag tror det ligger närmare till hands att hitta någon mer generell princip som kan skydda cellerna.
För att Neuronova ska kunna arbeta vidare krävs ännu större resurser och tillsammans med Newron kommer de leta ytterligare finansiering. Det faktum att inga ALS-projekt lyckats hittills präglar fältet.
– Det är klart att det finns en rädsla för att satsa pengar på ett sjukdomsområde som det är så svårt att lyckas i. Men det innebär samtidigt att hela marknaden finns kvar, så har man en hypotes som är starkare än de hypoteser som testats hittills tror jag det går att resa de pengar som behövs, säger Anders Haegerstrand.