CNS-fronten flyttas fram
Forskarna är eniga om att neurologiska sjukdomar på grund av sin komplexitet är mycket svårbehandlade. Hopp tänds dock för nya angreppssätt vid multipel skleros och nästa år kan det komma ett godkännande för det första nya psykosläkemedlet på 50 år.
Mycket fokus låg på nya behandlingsmöjligheter för CNS-relaterade sjukdomar. En sådan är schizofreni, där läkekonstens stora utmaning är att sjukdomen har både ärftliga och miljömässiga orsaker.
- Det kan finnas tusentals risk-alleler, varav runt ett hundratal är publicerade. Det betyder att vi har ett ”multitarget problem”, där ett effektivt läkemedel behöver slå mot flera mål, säger Bryan Roth, farmakolog vid University of North Carolina at Chapel Hill.
Schizofreni räknas som en psykossjukdom, med symtom som vanföreställningar, tankestörningar och hallucinationer.
Utvecklingen av nya schizofreniläkemedel pågår, men Anthony Grace, professor i neurovetenskap, psykiatri och psykologi vid University of Pittsburgh, menar att ett av problemen är att de läkemedel som används i dag – och som nya kandidater försöker efterlikna – är riktade mot suboptimala mål. Anledningen är att de ursprungligen tagits fram mot andra indikationer och sedan av en slump råkat visa sig ha psykiatriska effekter. Ett sådant exempel är just dopaminantagonister som verkar som antipsykotiska läkemedel.
- Dopaminsystemet är visserligen felaktiverat vid schizofreni, men genom att blockera dopaminreceptorer blockerar vi även positiva effekter av dopamin, som dess belöningseffekter. Det är som att försöka fixa problemet att någon kör sin bil för fort genom att kapa bensintillförseln – visst, problemet är löst, men nu funkar inte bilen, säger han.
Ytterligare ett dilemma när det gäller läkemedelsutveckling är att en del av de kandidatsubstanser som testas mot schizofreni får orättvist svaga effekter på grund av hur kliniska prövningar utformas. Anthony Grace har visat att efter tre veckor med det antipsykotiska läkemedlet Haldol är råttor inte längre mottagliga för nya kandidatläkemedel som ger god effekt mot experimentell schizofreni hos läkemedelsnaiva djur.
- Det tyder på att vi skulle behöva testa nya läkemedel på en klinisk population som inte har behandlats med dagens antipsykotiska läkemedel. I dag testas nya läkemedel i stället på personer som behandlats i årtionden, fram till veckan innan den kliniska prövningen, och deras dopaminsystem är då förstås påverkade, säger Anthony Grace.
Med rätt klinisk design tror han dock att det skulle vara intressant att exempelvis testa en av de substanser hans grupp tidigare presenterat, en GABA A-alfa 5 agonist.
För att hitta effektiva läkemedel med större precision, måste forskarna kunna identifiera målproteinerna med större precision. Ett sätt som skulle kunna ge högre träffsäkerhet är en metod kallad Designer receptors exclusively activated by Designer drugs, eller Dreadd, och som Bryan Roth förespråkar. Forskarna kan här testa små molekyler mot syntetiskt framställda G-proteinkopplade receptorer. Just denna typ av receptorer utgör ungefär fyra procent av hela arvsmassan och är i dag det största målet för läkemedel. Metoden gör det möjligt att identifiera signalvägar i speciella celltyper som kan fungera som mål för att uppnå en viss behandlingseffekt.
- När vi väl funnit rätt cell går det att ta fram en angreppspunkt och skapa läkemedel riktade mot denna. I framtiden kommer vi också att vara tvungna att screena inte bara nya läkemedel utan även alla deras metaboliter mot alla möjliga målreceptorer innan de når marknaden. Det kommer att borga för både säkra och effektiva läkemedel framöver, säger Bryan Roth.
Han säger sig vänta med spänning på vad den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA ska säga om pimavanserin, en substans som selektivt blockerar serotoninreceptorn 5-HT2A. Dess första indikation är behandling av hallucinationer och psykos kopplad till Parkinsons sjukdom, ett tillstånd kallat PDP, och här kan ett godkännande komma under 2014. Nu pågår också kliniska fas II-prövningar där läkemedlet testas mot Alzheimerpsykos och även som tilläggsbehandling vid schizofreni.
- Det är den första nya psykosbehandlingen på 50 år!, säger Bryan Roth.
Men alla sjukdomar i centrala nervsystemet är inte av psykiatrisk karaktär. Under neurokongressen presenterades flera idéer till ny diagnostik och framtida behandling inom multipel sklerosfältet. En linje var nya biomarkörer.
Katerina Akassoglou, professor i neurologi vid University of California i San Fransisco, lyfte fram hur halten av det blodlevrande proteinet trombin i blodet kan ge en fingervisning om sjukdomens förlopp och hur det skulle kunna fungera som en tidig indikator. Neuroforskaren Lidia Garner vid University of Tennessee Health Science Center, har också visat att huvudkomponenten i det goda kolesterolet, apolipoprotein A1, finns i betydligt lägre halter hos patienter med progressiv MS, jämfört med friska och att halten ApoA1 också avspeglar sjukdomsförloppet. Modellmöss som modifierats att ha lägre halter av ApoE1 uppvisade också värre MS-symtom. Det tyder på att en ökning av halten ApoA1 i blodet skulle kunna vara en ny behandlingsmöjlighet.
Multipel skleros kännetecknas , förutom av inflammatoriska processer, även av myelinnedbrytning. Brian Sauer, neurobiolog vid Mayo Clinic College of Medicine i Rochester, har i sin forskning visat att ett proteinkomplex som aktiverar en subtyp av vita blodkroppar, så kallade CD8+T-celler, kunde kopplas till mer myelinnedbrytning och till skador som beror på att nervcellernas axon kapas. En möjlig väg att minska dessa skador vore att hämma något av de proteiner som bildar detta aktiverande komplex, med exempelvis proteinet granzyme B som en måltavla.
En fantasieggande möjlighet presenterades av Richard Kraig, professor i neurovetenskap vid University of Chicago. Han forskar om så kallade exosomer i ett större projekt kallat Extracellular RNA communication, som är koordinerat och finansierat av National Institutes of Health. Exosomer är kroppens egna nanopartiklar som celler tillverkar för kommunikation och som bland annat innehåller mikro-RNA, som kan reglera genuttrycket i en mottagande cell.
Richard Kraig och hans kollegor har nyligen visat att dendritiska celler som stimuleras utanför kroppen med interferon gamma kan fås att tillverka exosomer som i sin tur stimulerar vilande stamceller att öka myeliniseringen in vitro. Även i en djurmodell för MS kunde inandade exosomer – som då lätt passerar blodhjärnbarriärern – öka myeliniseringen.
I ett framtida kliniskt scenario skulle dendritiska celler från en frisk donator som stimuleras in vitro kunna användas som källa för att få fram exosomer att ge till MS-patienter.
- Det finns planer på fas I-studier inom de närmaste fem åren, och detta vore i sådana fall den första potentiellt återmyeliniserande terapin mot MS, säger Richard Kraig.
[tboot_well width="100%"]
Fler smakprov från mötet
Att avbilda hjärnan ger kunskaper om hur olika delar kommunicerar med varandra, något som är målet i ett projekt där den mänskliga hjärnans kopplingsvägar kartläggs. Vid mötet diskuterades också nya metoder för att avbilda och styra aktiviteten i levande djurs hjärnor. Med så kallat tvåfotonmikroskopi går det exempelvis att följa aktiviteten i hundratals – snart tusentals – nervceller samtidigt.
Vid djup hjärnstimulering, på engelska deep brain stimulation eller DBS, stimuleras hjärnan elektriskt med en implanterad elektrod. I dag används DBS mot motoriska störningar vid Parkinsons sjukdom, men för behandling av exempelvis läkemedelsresistent depression krävs mer kunskap. Här spelar elektrodens exakta placering stor roll – någon millimeter kan avgöra om en patient botas eller inte får någon behandlingseffekt alls.
Patienter med cancerformen gliom har haft dålig prognos, men i en pågående pilotstudie kallad NCT01577966, mäts med hjälp av magnetresonansavbildning glutamatfrisättning från gliom hos patienter. Det man vill testa är om den skadliga frisättningen kan hämmas med rätt dos sulfasalazin, en existerande prodrog som används vid inflammatorisk tarmsjukdom.
[/tboot_well]