Bäst effekt om datorn får bestämma
Individanpassade läkemedel helt utvecklade i datorn, det är en verklighet som kan vara sann om tio år, tror Jens Nielsen, professor i systembiologi på Chalmers i Göteborg.
Med hjälp av data från Human Protein Atlas, där man har kartlagt proteiner i olika cell- och vävnadstyper och var i kroppen de uttrycks, har Göteborgsforskarna detaljstuderat metabolismen i bland annat levern hos sex personer med den vanligaste formen av levercancer, hepatocellulär cancer. För varje person skapade forskarna en datormodell baserad på den personliga uppsättningen av proteiner. Modellen kombinerades sedan ihop med en karta över människans ämnesomsättning, som tagits fram i ett tidigare projekt. Av det humana genomets 20 000 gener kodar cirka 4 000-5 000 för enzymer relaterade till ämnesomsättningen. Med hjälp av datormodeller har Jens Nielsen och hans kollegor funnit att 2 500 av dessa kodar för ämnesomsättningen i levercellerna.
För att normala celler ska förnya sig krävs bland annat aminosyror, enzymer, lipider och nukleotider. När en cell går från att vara normal till att bli en cancercell ändrar den sin ämnesomsättning, vilket leder till att den delar sig okontrollerat.
- Genom att studera vilka beståndsdelar cancercellen kräver för att kunna fortsätta dela sig kan vi också förstå vilken mekanism som ska blockeras för att hindra den från att dela sig, säger Jens Nielsen.
Nästa fråga för forskarna var om levercellernas metabolism skilde sig åt mellan de sex cancerpatienterna, och det gjorde den.
- Det var lite förvånande och den kunskapen har stor betydelse för valet av läkemedel, säger Jens Nielsen.
I dag är den vanligaste behandlingen av levercancer cytostatika, och en av de vanligaste formerna av cytostatika är så kallade antimetaboliter. En antimetabolit fungerar som en kompetitiv inhibitor till det substrat som krävs i en viss reaktion. Genom att ta substratets plats och binda in till enzymet, som katalyserar reaktionen, hämmas reaktionen och cellen kan inte längre dela sig.
I Jens Nielsens forskningsprojekt testade man med hjälp av datorsimuleringar 4 000 antimetaboliter mot de 2 500 enzym som är involverade i metabolismen i levern. Av de 4 000 antimetaboliterna var 70 väl karaktäriserade och 30 ingick i redan godkända läkemedel. Resten bestod av ett bibliotek av småmolekyler som skulle kunna binda in till enzymet. Och efter att ha testat alla antimetaboliterna mot alla enzym verksamma i levern kunde forskarna identifiera 101 antimetaboliter som hämmade cancercellernas tillväxt. Av dessa var tio stycken helt nya och skulle kunna ligga till grund för nya läkemedel. Bland dem fanns bland annat hjärtmedicinen perhexiline, som vid test på en cellkultur av en levercancer-cellinje visade sig ha jämförbar effekt med sorefanib, det läkemedel som i dag är förstahandsval vid behandling av levercancer.
- Möjligheten att använda en hjärtmedicin som behandling av levercancer är naturligtvis intressant och vi kommer att testa perhexiline på andra cancercellinjer för att se om det hämmar tillväxten även där, säger Jens Nielsen.
Än mer intressant var kanske att man förutom de 101 antimetaboliterna, som hämmade cancertillväxten i samtliga sex patienter, identifierade 46 antimetaboliter som hämmade tumörtillväxten hos bara en eller vissa av patienterna. Det betyder att cytostatikabehandlingen i framtiden skulle kunna anpassas på om inte individnivå, så i alla fall på gruppnivå.
- Där tror jag att vi kan vara om fem år och datorsimuleringar liknande våra skulle kunna utföras ute på klinikerna.
Förutom som ett redskap i utveckling av nya läkemedel ser Jens Nielsen att tekniken även har stora möjligheter för utformningen av kliniska prövningar.
- I dag baseras kliniska prövningar primärt på fenotyp. Om ett läkemedelsbolag exempelvis skulle vilja testa ett läkemedel mot levercancer kan de med denna teknik se vilka patienter de ska testa på där man vet att läkemedlet skulle kunna ha en potentiell effekt. Det i sin tur innebär att man inte behöver göra lika stora studier som i dag eftersom den eventuella effekten inte späds ut.
I Jens Nielsens forskargrupp har man även studerat metabolismen i andra cancerformer. Bland de som fångade forskarnas intresse fanns njurcancer, som visade sig ha en mycket speciell metabolism.
- I de flesta cancerformer får cancercellerna en ”gain of function”, det vill säga att om en normal cell utövar 100 reaktioner utövar en cancercell 120. I njurcancer hade cancercellerna visserligen förvärvat fem reaktioner, men också tappat 20. Denna ”loss of function” gör cancercellen sårbar och mottaglig för behandling.
I njurcancercellerna är det dessutom en specifik typ av metabolism som är förändrad och som resulterar i en förändrad sammansättning av restprodukter i urinen. Dessa skulle enligt Jens Nielsen kunna användas som biomarkörer för tidig diagnostik av njurcancer. Och även i njurcancerstudien hittade forskarna flera enzym som när de blockerades innebar att cancercellerna dog.
- Där har vi några targets som är intressanta att titta närmare på, och vi diskuterar hur vi ska ta detta vidare med forskare från bland annat Lunds universitet.
Men Jens Nielsen tycker inte bara att det är cancercellernas metabolism som är intressant. Nyligen publicerades två artiklar i Science som visade att även mikrobiomet, det vill säga tarmfloran, har stor påverkan på effekten av cancerläkemedel.
- Många av dessa läkemedel är så kallade ”pro-drugs”, vilket innebär att den aktiva substansen frisätts först efter att läkemedlet har brutits ner i tarmen. Men eftersom tarmfloran varierar från person till person varierar också effekten läkemedlet har från person till person, och detta är också något att ta hänsyn till när det gäller val av läkemedel.
Att framtiden ligger inom individanpassad medicin råder ingen tvekan om, inte minst vad gäller behandling av cancer. Jens Nielsen är dessutom övertygad om att datormodelleringar kommer att ha en stor betydelse för hela läkemedelsindustrin.
– Det mest spännande är möjligheten att stratifiera patienter och se vilka grupper ett läkemedel har effekt i och i vilka grupper det inte har det. När läkemedelsindustrin börjar använda den möjligheten i sina kliniska försök kommer vi också att se många fler lyckade utvecklingsprojekt.
Han tror dessutom att utvecklingen av nya läkemedel i framtiden snarare kommer att göras i datorn än på labbet.
- Med kompletta modeller av ämnesomsättningen i alla celler och en komplett modell av blodomloppet är det en absolut möjlighet. Jag tror att en modell för detta kan finnas om tio år. De första modellerna kommer inte att vara särskilt bra, men genom att konstant upprepa experimenten kommer de att successivt bli bättre och bättre och till slut tillräckligt bra för att ta fram nya läkemedel, säger Jens Nielsen.