Nobelpris till förståelse av inre klocka
Årets nobelvecka är i full gång och först ut var tillkännagivandet av nobelpriset i fysiologi eller medicin. Strax innan lunchtid på måndagen meddelade nobelkommittén att årets nobelpris i fysiologi eller medicin går till: Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash och Michael W. Young för deras upptäckter av molekylära mekanismer som styr cirkadisk rytm.
Människan måste anpassa sig för dygnets olika delar och faser och till detta behövs det en inre klocka som fungerar av sig själv. En välfungerande biologisk dygnsrytm är en förutsättning för vårt välbefinnande visar forskning. Den inre klockan styr funktioner som sömn, hormonnivåer, kroppstemperatur och ämnesomsättning. Och det är upptäckterna kring hur denna inre självgående klocka fungerar som ger årets tre pristagare nobelpriset i fysiologi eller medicin.
Vi vet nu att det biologiska urverket fungerar enligt samma princip i alla flercelliga organismer, inklusive i människa. En stor andel av våra gener styrs av den biologiska klockan. En väl kalibrerad cirkadisk rytm anpassar vår biologi till dygnets olika faser och reglerar bland annat sömn, födointag, hormonnivåer, blodtryck och kroppstemperatur.
Forskning tyder på att en dåligt koordinerad inre tidtagning ökar risken för sjukdom, till exempel vid långvarigt skiftarbete. Sedan Nobelpristagarnas banbrytande upptäckter har cirkadisk biologi utvecklats till ett dynamiskt och snabbt växande forskningsfält, med stor betydelse för vår hälsa.
Årets Nobelpristagare började med att studera en gen som krävdes för bananflugans normala dygnsrytm. De visade att genen kodade för ett protein som anrikades under natten men bröts ned till låga nivåer under dagen. De identifierade ytterligare proteiner och kunde beskriva ett självreglerande urverk i våra celler. Klockan har sedan visat sig fungera enligt samma princip i andra flercelliga organismer, inklusive i människa.
En självgående inre klocka behövs för att anpassa och förbereda vår fysiologi till dygnets olika faser. Klockan styr viktiga funktioner som sömn, hormonnivåer, kroppstemperatur och metabolism. Vårt välbefinnande påverkas till exempel då kroppen under flera dagar behåller sin rytm från en annan tidzon vid jetlag. Forskning har även visat samband som tyder på att en välfungerande dygnsrytm är viktig för vår hälsa.
Årets pristagare ville ta reda på hur det inre urverket fungerade. Jeffrey Hall och Michael Rosbash var båda knutna till Brandeis University i Boston där de bedrev ett nära samarbete. Michael Young forskade vid Rockefeller University i New York. Båda forskarlagen lyckades 1984 isolera period-genen. Jeffrey Hall och Michael Rosbash visade att PER, det protein som kodas av period-genen, anrikades under natten och bröts ner under dygnets ljusa timmar. Nivåerna av PER-proteinet uppvisade alltså en 24-timmarscykel.
Nu ville forskarna förstå vad som låg bakom 24-timmarscykeln. Jeffrey Hall och Michael Rosbash visade att period-genens aktivitet också följde en 24-timmarscykel och föreslog att PER-proteinet hämmade period-genens aktivitet. I så fall oscillerade aktiviteten genom att PER - i ett återkommande, cykliskt förlopp - blockerade sin egen tillverkning.
En sådan återkopplingsmekanism förklarade hur en biologisk rytm kunde uppstå, men man insåg att också pendlingens hastighet behövde anpassas efter dygnets växlingar. Michael Young identifierade ytterligare en gen, doubletime, som kodar för proteinet DBT. Han visade att DBT fördröjer PER-proteinets anrikning. Nu hade Nobelpristagarnas upptäckter visat principerna för hur ett självgående biologiskt urverk kan upprätthålla en cirkadisk rytm.
Läs även: Tio år av medicinsk triumf - vi sammanfattar de senaste 10 årens nobelpris
Modellen med en återkopplingsmekanism var intressant men några pusselbitar återstod. För att blockera period-genens aktivitet måste PER ta sig in i cellkärnan där arvsmassan finns. Jeffrey Hall och Michael Rosbash visade att PER-proteinet finns i cellkärnan under natten, men hur kom det dit? Frågeställningen löstes av Michael Young som 1994 upptäckte ännu en gen, timeless, som kodar för proteinet TIM och var nödvändig för en normal cirkadisk rytm. Han visade att PER behöver binda till TIM för att de tillsammans ska kunna förflyttas till cellkärnan och därmed upprätthålla återkopplingsmekanismen.
I år har Nobelstiftelsen höjt prissumman till nio miljoner kronor.