Söker triggern till reumatoid artrit
Med hjälp av modern dna-teknik, registerdata från tusentals patienter och samarbeten med industrin hoppas Lars Klareskog nå hela vägen till en bot mot reumatoid artrit. Dagens biologiska mediciner har hjälpt många men inte alla. Närmast i pipeline är intracellulära inflammationshämmare.
- Reumatoid artrit kan orsakas av flera olika störningar i immunförsvaret. Det gör att det finns många undergrupper inom ramen för sjukdomen och att det därför också behövs olika läkemedel att sätta in. De biologiska läkemedlen som kom för drygt tio år sedan revolutionerade livet för många patienter men det finns fortfarande en grupp som inte blir hjälpt, säger Esbjörn Larsson.
RA är en inflammatorisk sjukdom som angriper kroppens leder och ger svullnad värk och många gånger även funktionsnedsättning. I Sverige finns det ungefär 75 000 RA-patienter.
Enligt Esbjörn Larsson har läkemedelsindustrin ett antal olika utvecklingsspår mot RA på gång. Ett av dem är att ta fram intracellulära hämmare som kan blockera olika signalvägar inuti cellen. De läkemedel som finns eller är på väg ut på marknaden i den klassen är framförallt JAK-hämmare. De hindrar proteinet JAK från att skicka signaler till cellkärnan och förhindrar på det sättet aktiveringen av proinflammatoriska gener.
- Vi har jobbat med den här typen av inhibitorer sedan mitten på 90-talet. Fördelen med intracellulära hämmare är att man kan använda sig av småmolekyler och göra tabletter som patienten ta hemma, medan de biologiska läkemedlen är i en form som måste ges intravenöst eller subkutant på klinik.
Den JAK-hämmare som kommit längst är Pfizers tofacitinib som kom ut i USA i slutet av 2012 och som i dagsläget har marknadsgodkännande i 15 olika länder utanför EU. Inom EU har det dock varit tuffare att få myndigheternas okej. Pfizer fick senast i somras avslag på sin registreringsansökan för preparatet hos den Europeiska läkemedelsmyndigheten, EMA. Företaget fick då bakläxa på data kring effekt och säkerhet, och måste nu komplettera med mer dokumentation innan de kan skicka in en ny ansökan.
- Vi för en dialog med de regulatoriska myndigheterna och jobbar med att ta fram det som behövs för ett godkännande. Bland annat behöver vi följa upp med säkerhetsdata för vissa biverkningar.
Hittills har några svenska patienter fått testa tofacitinib i samband med kliniska studier och genom viss dispensförskrivning till patienter som inte svarar på befintliga läkemedel. Men när JAK-hämmare blir tillgängliga på bred front i EU är oklart. Pfizer har en bit kvar men bland andra Eli Lilly har ett liknande läkemedel i fas III.
Även om småmolekylerna vinner mark så pågår också en hel del utveckling på det biologiska området med antikroppar riktade mot olika cytokiner. I dag är det vanligt att bolagen söker godkännande inom ett terapiområde som sedan med tiden utökas till flera.
- Vi har bland annat en IL10-hämmare mot RA och Irritabel tarm, IBS i fas I och en IL6- hämmare i fas II som kan bli aktuell för flera olika inflammatoriska indikationer, säger Esbjörn Svensson
Förutom nya läkemedel går utvecklingen också mot att göra befintliga behandlingar mer individanpassade. Genom att titta på olika biomarkörer hos patienterna blir det lättare att förutsäga vilket läkemedel som passar bättre eller sämre för en viss patient.
- Vi känner i dag till en handfull biomarkörer men vi behöver hitta många fler så att patienterna kan få rätt medicin från början, i nuläget kan det ta upp till sex månader att pröva ut vilket läkemedel som är mest lämpligt, säger Esbjörn Larsson.
En av dem som jobbar hårt för att hitta sådana biomarkörer är Lars Klareskog, professor i reumatologi på Karolinska Institutet. Han har forskat på reumatologi i 20 år och har under den tiden varit del av uppbyggnaden av ett system för att följa upp effekter och bieffekter av anti-reumatiska läkemedel hos större delen av Sveriges RA-patienter. Tillsammans med kollegor runt om i Sverige har han samlat in stora mängder biologiska prover och medicinska data från RA-patienter till Svensk reumatologis kvalitetsregister. Ett arbete som givit god utdelning.
- Genom att kombinera de nya dna-sekvenseringsteknikerna med registerdata har vi upptäckt flera subgrupper inom ramen för RA. Reumatologer i Umeå har också kunnat visa att autoimmuniteten, när immunsystemet börjar uppfatta den egna vävnaden som främmande, uppstår långt innan sjukdomen bryter ut. Samtidigt vet vi att bara en del av dem med autoimmunitet också utvecklar sjukdom.
En av pusselbitarna som fattas är hur det går till när autoimmuniteten tippar över och blir sjukdom.
- Om man ska kunna förstå sjukdomen måste man förstå felriktningen i immunsystemet som ligger bakom. När vi vet mer om det kan vi också undersöka mer komplexa samband genom att kombinera genetiska faktorer och immunologisk profil med hälsoregisterdata om livsstilsfaktorer, som exempelvis infektioner, rökning och vaccinationer, säger Lars Klareskog.
Det är också inom det området han tror att nyckeln till en bot mot reumatoid artrit finns. Tillsammans med labtech-bolaget Phadia/Thermo Fischer håller forskargruppen på att utveckla nya metoder för att kunna diagnosticera RA tidigare.
- Om vi kan identifiera personer som löper stor risk att drabbas kan vi också sätta in preventiv behandling och livsstilsråd tidigt. Dagens läkemedel hämmar en senare fas av inflammation genom att bromsa immunförsvaret. Vi hoppas nu att framtidens läkemedel i stället kan riktas mot de mekanismer som driver immunreaktionerna i sjukdomens inledningsskede. Vårt huvudprojektet är att hitta mekanismen bakom immunreaktionerna. Hos möss går det i dag att bota artriter men det har än så länge inte gått att föra över på människa, säger han.
Men enligt Lars Klareskog krävs stora resurser för att ett nytt läkemedel ska bli verklighet, både i form av grundforskning och överenskommelser med läkemedelsbolag.
- Vi för samtal med internationella bolag men det skulle vara roligt att utveckla de nya idéerna tillsammans med svenska läkemedelsföretag om det här. Vi vet att det går men det är ett långsiktigt program som kan ta minst tio år att genomföra. Men samtidigt skulle denna strategi kunna leda till en ny generation av botande läkemedel för RA och potentiellt också andra kroniskt inflammatoriska sjukdomar
Det vore i så fall inte det första läkemedlet som Lars Klareskog och hans kollegor är med och testar. Enligt honom är svensk sjukvård är generellt sett sen med att börja använda nya läkemedel och RA-området är ett av undantagen.
- Vi har varit med i så gott som alla studier på de nya RA-läkemedlen. Just nu görs mycket av detta inom ramen för en särskild enhet för terapiforskning inom inflammationssjukdomar vid KS, lett av professor Ronald van Vollenhoven. Med hjälp av de reumatologiska kvalitetsregistren vi kunnat ta fram säkerhetsinformation om läkemedel som används både av sjukvården i Sverige och av alla berörda läkemedelsbolag.
